موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline

السلام عليكم ورحمة الله وبركاته

الثيوفللين Theophylline

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247230408

نبذة عن هذا الدواء

اسمه الكيميائي هي 1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione

و يتم تخليقه بداية من dimethylurea و 2-cyanoacetate كما موضح في المخطط التالي :

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247230464

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247230464

و تم استخراجه لأول مرة من نبات الشاي و ذلك في العام 1888 على يد العالم Albrecht Kossel تم الكشف عن تفاصيل المركب في عام 1896 على يد العالم

Wilhelm Traube و الذي استطاع ايضا تخليق المركب و تم استخدامعه اول مرة في عام 1950

خواصه الكيميائية و الفيزيائية :

الثيوفللين موجودة على صورة بيضء كريستالي و تنصهر عند درجة حرارة 270 – 274 درجة مئوية

يمكن الثيوفللين تذوب في الماء الساخن و الوسط القلوي و هي شديد الزوبان في الماء

تعتبر الثيوفللين من مجموعة ال Xanthenes

الخواص
الكيميائية للثيوفللين تشمل قدرتها على التعادل مع الاحماض لتكوين الأملاح
، و تتفاعل ايضل مع السيانيد الهالوجينات مثل الكلوريد

الفلوريد و غيرها ، بيروكسيدات ، و تتفاعل مع المواد المختزلة لتكوين الهيدروجين على صورة الغازية القابلة للاشتعال .

الخواص الحركية للدواء

الامتصاص

بما ان الثيوفللين سريع الذوبان في الماء فامتصاصها ايضا سريع جد تصل إلى اكثر من 95 % و تصل الكمية التي تم امتصاصها

للدم خلال ساعة لساعتين و تترواوح حسب الصورة التي توجد عليها لكن بعض العوامل يمكن يسبب في ابطاء عملية

الامتصاص مثل اخذ الجرعة بعض وجبة دسمة لكن هذا لا يؤثر على Bioavailability بتاها

و يتم مرورها على الكبد حيث يشتغل عليها انزيمات الكبد و خاصة Mixed function oxidase enzymes و Xanthenes oxidase

يجب الحظر عند تناول اي دواء مع هذا الدواء لأن هذا الدواء يقلل من نشاط انزيم CYP1A2 و هذا يزود من تأثير الدواء التي

تعتمد عليه في الmetabolism الخاص به .

العوامل التي تقلل من الmetabolism الخاص بالدواء :

1- أدوية مثل Cimetidine ، propanolol ، Ciprofloxacin ، erythromycin ، Allopurinol

2- صغر سن المريض او اي فشل في وظائف الكبد .

العوامل التي تزيد من Metabolism للدواء :

1-ادوية مثل Rifampicin ، phenobarbitone ، phenytoin ، carbamezepine

2-السجائر Nicotine

توزيع الدواء في الجسم :

و يتم توزيعه في المساحات المائية مثل في السائل المحيطة للخلايا extracellular fluid في الplacenta و في لبن الأم و

حجم التوزيع Volume of distribution هي 0.48 لتر لكل كيلو و يتم توزيعه في خلال 40 دقيقة من وقت الامتصاص

و لا يتم توزيعه بسهولة في المناطق الدهنية في الجسم لذا يعتبر في قوانين الصيدلة الحركية للدواء يتبع الtwo

compartment model

لكن في حالة فشل الكبد و خاصة في حالة الCystic fibrosis يزيد حجم التوزيع الي 0.6 لتر لكل كيلو

يتم الربط بين الدواء و بين بروتينات الدم و خاصة الالبومين بنسبة 60 % و تقل هذا النسبة في حالة الcirrhosis و لهذا تزيد

حجم التوزيع للثيوفللين

معدل بقاء الدواء في الدم هي لمدة 8 ساعات

ملحوظة : في الاطفال يحول الكبد 50 % الثيوفللين الى caffeine و التي ايضا يعطي التأثير لذا يتم خفض الجرعة في الاطفال

الى النص .

مرحلة الخروج من الجسم Elimination

يساعد في ذلك امتصاص الكبد لها ليزيد من قدرة الكلية على اخراجها من الجسم

و هي تتبع الFirst order process بمعدل 0.04 لتر لكل كيلو في الساعة لكن هذا المعدل تتأثر بعدة عوامل منها

1-Cirrhosis هنا تصبح معدل التخلص هنا 0.04 × 0.5 اي 0.02 لتر لكل كيلو في الساعة. نفس التأثير يحدث عن تناول ال

Cimetidine او Erythromycin او Ciprofloxacin و ذلك

2-Congestive heart failure و يكون معدل التخلص هنا 0.016 لتر لكل كيلو في الساعة

3-Severe respiratory Obstruction ا انغلاق الرئوي الشديد و تكون معدل التخلص هي 0.032 لتر لكل كيلو في الساعة

4-في حالة التدخين حيث تكون معدل التخلص 0.064 لتر لكل كيلو في الساعة

الخواص الديناميكي للدواء Pharmacodynamics

اولا طريقة التأثير Mechanism of action

لم يكتشف كيفية يقوم هذا الدواء بهذا التأثير لكن يوجد افتراضات منها :

1-انه يقوم بتثبيط inhibition لانزيم Phosphodiesterase PDEلكن هذا يحدث in vitro و ليس in vivo

هذا الانزيم يقوم بتحويل ال cAMP الى cGMP و عند وقف انزيم PDE يزيد معدلات cAMP في الخلايا (cyclic AMP)

و لكي نفهم ماذا سيؤدي هذا التأثير تعالي نفهم كيف يتم تواجد هذا المادة في الجسم و ما دوره

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232580

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232580

المؤثر Signal هنا Epinephrine(E) او الNorepinephrine(NE) فهي تمسك في المستقبل و يترجم الخلية هذا الاتحاد بانشاء ناقل و هنا هي الG-protein اما

المنشطة او المهبطة المنشطة يقوم بتسريع انزيم Adenyl cyclase و التي ينتج الcAMP

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232630

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232630

و هذا هو الرسول الثاني Second messanger التي يقوم تنشط عملية ال , phosphorylation و ينشط protein kinase k enzyme(PKA) ... الخ

1-يزيد من نسبة الكالسيوم في الخلية Increase the intracellular Calcium

و ذلك يرجح كما سبق ذكره انه يزيد من cAMP و التي ينشط الPKA و ذلك يقوم بفتح قنوات الCalcium فيتدفق إلى داخل الخلية .

2-يزيد من امكانية تأثير ال cAMP على الbinding protein

3-Adenosine Antagonism

اولا دور الAdenosine في الجسم :

تقوم الAdenosine باختزان الطاقة و ذلك عبر رابطه مع مجموعة الفوسفات المتعددة مثل الADP و ATP

و تقوم بتثبيط inhibition بعض االناقلات الأعصاب Neurotransmitter

و ذلك ليساعد على النوم و يعمل كمهدئ

و في معظم العضلات القلب و الرئة تقوم بinhibition لcAMP و خاصة بمستقبلات A1 و التي يعرف ك G1 inhibitory protein

فيقلل من ضربات القلب و ايضا لتأثيره بالمخ كمنوم لأنه يهبط من تأثيرات العصبية

و هذا ايضا يمكن يفسر زيادة الcAMP عند تعاطي الثيوفللين او الcaffeine(مثيله في التركيب و التفاعلات داخل الجسم)

و هذا يفسر التأثير المنبه للشاي و القهوة

و يفسر قابلية الثيوفللين على وقف ال Adenosine للتشابه في التركيب بينهم

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232735

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247232735

لكنه طبعا لا يعطي تأثيره

4- زيادة كمية الcatecholamine في الدم و التي تصل للخلايا لزيادة مفعولها .

و قد لوحظ هذا التأثير لتثبيت inhibition المستقبلات الadenosine الpresynaptic الذي يؤدي مباشرة لزيادة افراز الcatecholamine

5 – تثبيط انتاج الprostaglandins المقابضة للأوعية الدموية .

و هذا التأثير يرجع لتأثير الcAMP على الPKA انزيم و هذا الانزيم يثبت تأثير الPGE2 و الprostaglandins الاخري التي تقوم بقبض الاوعية الدموية و ذلك لأنه

يقلل من كمية الarachidonic acidو بواسطة اضافة مجموعة الفوسفور ليعاد ربطها برابط استر >

ثانيا : التأثير على الجسم

أ‌) المخ

يقوم
هذا الدواء بتنبيه المراكز في المخ فيقاوم النوم و يقلل من شعوره بالتعب و
الارهاق لكنه يجعل الشخص متوتر و عصبي و ينفعل لأقل سبب و في حالة الجرعات
العالية يؤدي الى التشنجات و تنتهي بالوفاة و ذلك بالتأثيره المهبط على الAdenosine

ب‌) القلب

يزيد من
عدد و قوة ضربات القلب و يرجع هذا لزيادة الcatecholamine و مع زيادة
الجرعة تزداد معدل دخول الكالسيوم في الخلايا و تزيد من كمية الcAMP و
تزداد فرص لحدوث الarrhythmia و تعمل tachycardia و في الجرعات العالية جدا
تبدأ العضلات الخاص بالأوعية الدموية ترتخي(لتقليل تأثير الprostaglandins
المقابضة) و مع ذلك مع زيادة افراز الcatecholamine تزيد من ضغط الدم

ملحوظة جدير بالذكر ان احد مشتقات هذا الدواء و هو pentoxyfyllineيحسن من تدفق الدم خلال الأوعية الدموية لكن ألية التأثير غير معروف

ت‌) الجهاز الهضمي

لوحظ ان شرب الشاي تزيد من افرازات المعدة رغم ان هذا التأثير مثبتة حتي في الشاي المنزوع منها الكافيين

لكن مع
هذا لعدم ثبوت خلو الذواء من هذا التأثير يعتبر الثيوفللين يحدث زيادة في
افرازات المعدة و ارتخاء للعضلات اللا ارادية Smooth muscle

و تزيد خطرها في حالة وجود الpeptic ulcer

ث‌) الكلي

يعتبر الثيوفللين مدررات البول لكن ضعيف و يرجع هذا التأثير لزيادة الفلترة الجليمرية Glomular filtration و يقلل من اعادة امتصاص الصوديوم للدم لكن هذا التأثير ضعيف جدا و لا يعتبر تأثير ذا منفعة للمرضى الضغط

ج‌) العضلات Smooth muscles

حيث ان تأثير الثيوفللين في العضلات تزيد من نسبة الcAMP
و فيسبب ترخي في الSmooth muscles و خاصة ذات المستقبلات بيتا فيوؤدي
لتوسع الشعب الهوائية Bronchodilation و يهدي من خركة المعدة و ايضا لوقف
بعض الprostaglandins يقلل من اطلاق العوامل المضادة للهستامين ليقلل من
الالتهاب

د) العضلات الهيكلية Skeletal Muscles

هذا
التأثير يكون مقوي و قابض للعضلات الهيكلية من ضمنها لDiaphragm و يزيد
القدرة على الاستجابة لل hypoxia حتى مع الاشخاص التي يعانون irreversible Airflow obstruction

متي تستعمل هذا الدواء:

1-الربو : يستعمل هذا الدواء في حالة الربو و خاصة بعد فشل التحسن عبر استخدام ال Beta - agonists و يعطي لعلاج الChronic Asthma لتقليل معدل ظهور

الأزمات التنفس(أزمة الربو)

2-Acute left ventricular failure

3-Neonatal apnea

الجرعة

تعتبر الثيوفللين من الأدوية التي يجب ضبط الجرعة بدقة لأن narrow therapeutic index و من السهل حدوث تسمم بهذا الدواء

المستوي
العلاجي للدواء في الدم يجب ان تكون 10 – 20 ميكرو جرام لكل ميللتر لكن في
الاطفال تقل الجرعة للنصف اي 5 – 10 ميكرو جرام لكل ميللتر

و يفضل ضبط الجرعة كما يلي

الخطوات:

اعطائه الجرعة البدائية Loading dose

و ذلك بواسطة المعادلة التالية :

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233582

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233582

حيث V هو حجم التوزيع Volume of distribution

C هو تركيز الدواء المطلوب في الدم

S هو الصورة الملحي Salt form و غالبا ما تكون 0.8 في حالة اللا مائي او 0.84 في الحالة المائية

F هي الBioavailability و في حالة الحقن تكون قميتها ب1

فلو
اعتبرنا ان المريض سيأخد اول جرعة بواسطة الحقن ثم يستمر بالاقراص و يتم
ضبط نسبة الدواء في الدم ل10 مجم لكل لتر تكون الجرعة الابتدائية هي

اول حجم الدواء لشخص يبلغ 70 كيلو جرام = 0.5 * 70 = 35 لتر

Loading dose = 35 X 10 / 0.8 * 1

اي ستكون تقريبا 435 مجم لكنها لا تعطي جرعة واحدة لكن خلال Infusion و ببطئ حتى يتم توزيعه على الجسم كله(لا تنسي انها two compartment model) و

ذلك خلال نص ساعة

و سيأتي دور الmaintenance dose

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233640

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233640

حيث:

CL هي معدل الاخراج للمادة من الجسم و تحسب المعدل في الوزن

Css ave هي متوسط نسبة الدواء بالدم المراد تحقيقه

T هي المدة الزمنية التي يبقي الدواء مؤثرا بالجسمtime interval

S هي الصورة الملحية و هي مشترك من المعادلة السابقة

F هي مدى اتاحة الدواء Bioavailability

و بالنسبة للاقراص تكون الf ب 0.96

و هنا تحسب الفرق في حالة وجود اي مداخلة interactions مثل تعاطي الcimetidine او انه يدخن او.... الخ

و تدخل ضمن الCl

مثال:

اذا اراد شخص ان يتناول الثيوفللين ليكون نسبة الثيوفللين في الدم 10 مجم لكل لتر و وزنه 80 كيلو

Cl = 0.04 * 80 = 3.2 mg/hour

Maintenance dose = 3.2 * 10 * 6 / 0.8 * 0.96 = 250 mg for each 6 hours

لو نعملها جرعة كل 12 ساعة سيكزن

Maintenance dose = 3.2 * 10 * 12 / 0.8 * 0.96 = 500 mg for each 12 hours

لو افترضنا ان الشخص يدخن يكون معدل التخلص من الدواء تزيد الى 0.64(كما سبق ذكره )

Cl= 0.064 * 80 = 5.12 mg/hour

Maintenance dose = 5.12 * 10 * 12 / 0.8 * 0.96 = 800 mg / 12 hours

الآن
بعض حساب الجرعات يجب التأكد ان لا هذا الجرعة هو المناسب للمريض و ان لا
يتدخل اي عامل أخر او في حالة تغيير طريقة اخذ الجرعة يتبع الأتي

1-بعد اخد جرعة الmaintenance بساعة (أي t1 = 1) يحسب نسبة الدواء بالدم C1 ثم يقاس بعد خمس ساعات(t2 = 5) C2

قم بالتطبيق المعادلة التالية :

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233708

موسوعه متكامله عن الثيوفللين Theohylline 1247233708

حيث CL هو معدل التخلص

Ko هي معدل تعاطي الدواء Administration rate مثلا اذا كانت يتعاطي 500 مجم كل 12 ساعة تكون Ko هي 500 / 12 = 41.667

Vd هي حجم التوزيع Volume of distribution

اذا تم تغيير في حالة ال Cl اي يوجد تغيير امر ما اثرت على نسبة الدواء في الدم فيعاد ضبط الجرعة طبقا للCl الجديدة

[/size]

الاعراض الجانبية

1- قيء

2- اضطراب في ضربات القلب arrhythmias

3- تشنجات

4- قلق و عدم القدرة غعلى النوم

5- تغيير في مزاج الشخص كالعصبية

6- تشنجات العضلات الهيكلية و يزيد من حركة المعدة فيسبب اسهال

7- زيادة في معدل التبول( لتأثيره كمدرر للبول)

8- زيادة مضطربة في ضربات القلب مما ينتج عنه زيادة كبيرة في ضغط الدم

9- تقليل نسب الكالسيوم و البوتاسيوم بالدم و ذلك لزيادة سحبها الى داخل الخلية و طرها بواسطة زيادة التبول او القيء

10- زيادة نسب السكر بالدم و يرجع هذا لزيادة الcatecholamine و التي لها تأثير عكس الانسولين

التداخلات الدوائية

يجب اخد عين الاعتبار حين تناول الادوية التالية مع الثيوفللين

Alcohol
Allopurinol

بعض المضادات الحيوية منها

Ciprofloxacin (Cipro®)

Clarithromycin (Biaxin®, Biaxin XL®)

Erythromycin (Ery-Tab®)

بعض benzodiazepinesمنها:

Diazepam (Valium®)

Flurazepam (Dalmane®)

Lorazepam (Ativan®)

Midazolam (Versed®)

بعض مضادات التشنجات منها:

Carbamazepine (Carbatrol®, Epitol®, Equetro®, Tegretol®, Tegretol XR®)

Phenobarbital (Luminal®)

Phenytoin (Dilantin®, Phenytek®)

و بعض الأدوية الأخرى :

Cimetidine (Tagamet®)

Disulfiram (Antabuse®)

Estrogen-containing medications, including hormone replacement therapy (HRT) or oral contraceptives (birth control pills)

Fluvoxamine (Luvox®)

Interferon alpha-2a (Roferon A®) or peginterferon alpha-2a (Pegasys®)

Lithium (Eskalith®, Lithobid®)

Methotrexate (Rheumatrex®)

Mexiletine (Mexitil®)

Moricizine (Ethmozine®)

Pentoxifylline (Trental®)

Propafenone (Rhythmol®)

Propranolol (Inderal®, Inderal LA®, InnoPran XL®)

Rifampin (Rifadin®)

St. John's wort

Tacrine (Cognex®)

Ticlopidine (Ticlid®)

Tobacco products

Verapamil (Calan®, Verelan®).

و تفسير التداخل يا اما بواسطة زيادة metabolism او تقليلها او بزيادة نسب الثيوفللين المتاحة بالدم باطلاقها من ارتباطها

بالبروتينات الدم .

مع تمنياتي للجميع بالتوفيق

مشكوره جداً يا ليدي على الشرح المفصل والمتكامل
ربنا يوفقك .........

مشكوووور جدا على مرورك الدائم بين صفحاتي

دمت بكل خير

» موسوعه الابواب
» موسوعه شاملة للمختبر
» موسوعه للفيلات العربيه
» المحولات - Transformers موسوعه كامله"
» موسوعه عن الأدويه المسموحه والممنوعه خلال فترةالحمل والأرضاع